Olink × 群体蛋白质组：大样本?深解析?精预测

这几年，队列研究的竞争逻辑变了。

过去比的是“谁的人多、谁随访得久”——50万人、随访30年，是英国生物样本库（UK Biobank）立起来的标杆；今天比的是“谁的组学层次更丰富、数据挖得更深、预测结果更准”。而在这场升级里，蛋白质组是最大的变量——它正在从“研究几十例样本”走向一种新形态：群体蛋白质组学（population-scale proteomics），即在数十万人规模的大队列里，用统一平台对血浆样本做标准化、高通量的蛋白检测，让蛋白质组数据成为可跨研究复用的“组学层”。2025年，UK Biobank宣布启动全球最大的群体蛋白质组研究——60万份血浆样本，每份检测多达5400种蛋白，数据自2026年起分批释放^[1]。而在2023年的试点阶段，仅凭5.4万人、约3000种蛋白的数据，就发现了超过14000个遗传变异与蛋白水平的关联，其中八成以上此前从未被报道^[2]。

把这件事落地的平台，叫Olink。这篇我们不讲概念，只讲应用：Olink在队列研究里能做什么、怎么做、有哪些真实案例。

队列研究为什么需要蛋白质组

先回答一个更基础的问题：队列研究为什么需要蛋白质组？一句话理解：基因组是一生的蓝图，蛋白质是施工队。基因决定“可能发生什么”，但真正执行、参与疾病进程的是蛋白质。队列研究想抓住疾病发生前的“沉默期”，蛋白是最早露头的信号之一——它比临床症状出现得早，比遗传风险更贴近当下的状态。

更重要的是，蛋白质组能把“遗传关联”和“疾病表型”之间的证据链补上。一条从GWAS位点、到蛋白水平（蛋白数量性状位点，pQTL）、再到疾病结局的链条，是现在高水平队列研究最看重的逻辑：先有暴露、后有发病，时间顺序成立，因果推断才有立足点。基因组告诉你“谁天生风险高”，蛋白质组告诉你“风险正在通过哪条路兑现”。

Olink 适合队列检测的四个特点

队列研究对检测平台的要求近乎苛刻：样本量大、单样本量少、蛋白丰度跨度极大，还要跨批次稳定可比。Olink的核心技术——邻位延伸分析（PEA），恰好是为这些要求设计的。

原理并不复杂：每个蛋白用一对偶联了DNA单链的抗体去识别。只有当两个抗体同时结合到同一个靶蛋白上，两条DNA单链才会靠近、互补、延伸成一条完整的DNA模板——这相当于给“蛋白被正确识别”加了一道双保险，交叉反应被压到极低。蛋白的浓度，就这样被转换成DNA的数量，再经PCR扩增后由NGS测序读出。

图1 Olink技术流程

这套设计带来四个对队列研究特别重要的特点：一是灵敏度达fg/mL级，能抓到丰度极低的血浆蛋白；二是单次检测蛋白数可多至5,400+，覆盖完整Reactome通路；三是起始量仅需2μL血浆，对珍贵队列样本非常友好；四是“抗体对双重识别+NGS读出”带来的高重复性——跨批次、跨实验室结果高度一致，这是大队列分批上样最看重的一点。质谱解决“看见多少”的问题，Olink解决“稳定定量特定一群”的问题，两者互补，共同撑起队列蛋白质组学的版图。

应用一：给大队列做“全景蛋白扫描”

Olink在队列里最典型的应用，是直接在万人级样本上做全蛋白质组扫描。最知名的是UK Biobank药物蛋白质组学项目（UKB-PPP）：13家跨国药企联合出资，用Olink Explore平台对约5.4万份血浆样本检测了近3000种蛋白。数据2023年4月向全球公开后，到2024年底已催生120余篇研究文章——这是“一个平台+一个队列”直接转化为科研成果的样板。

试点跑通后，UKB 已宣布将蛋白质组检测扩展至全队列：60万份血浆、每份5400种蛋白，分批释放。同一套技术路线正在被各国队列复制：新加坡PRECISE-SG100K万人队列、瑞典儿童纵向队列……蛋白质组学正在成为大型生物样本库的“标配层”。

更有意思的是，全蛋白质组扫描正在把“预测窗口”越拉越长。一项针对51,804 名 UKB 参与者的帕金森病研究（中位随访 14.45 年），用 Olink 检测 2920 种蛋白，发现脂质代谢功能障碍在发病前 15 年就已显现，BAG3、ITGAV 等蛋白在诊断前持续下降^[3]；另一项纳入45,307人的骨关节炎研究，用蛋白质组学数据加机器学习（LightGBM）构建了个体化未来发病风险预测模型^[4]。全景扫描的价值，不止是 "看得全"，更是 "看得早"。

图2 16种蛋白质在帕金森病发病前15年出现异常^[3]

应用二：发现、验证、整合的三种用法

对国内研究者来说，Olink在队列里的应用不只是“自己测”，还有三种现成的用法。

用法一：数据挖掘。复旦团队深挖UKB中53,026人的2920种血浆蛋白，关联了406种流行疾病、660种偶发疾病和986种健康特质，构建出迄今最完备的血浆蛋白质组全景图，成果登上Cell ^[5]。队列里的公共蛋白数据，正在变成一座可反复开采的富矿。

图3 血浆蛋白质组全景图构建及下游应用^[5]

用法二：数据验证。中国慢性病前瞻性研究（CKB）的研究者用自己的Olink数据（1463种蛋白、巢式病例队列：1971例缺血性心脏病新发+2001例对照）发现361种蛋白与IHD相关，再用UKB数据交叉验证，最终锁定FURIN等13个潜在标志物及药物靶点，成果发表在JACC^[6]。

图4 中国人群蛋白质组数据与UKB数据的交叉验证^[6]

用法三：数据整合。SCALLOP联盟把45个队列、近7万患者和对照的蛋白数据汇总分析，把单队列“测不起、统计效力不够”的问题，变成“联合起来够大”^[7]。这也是大规模队列蛋白质组学未来最值得关注的方向。

应用三：从关联到因果，从标志物到风险预测

如果只停留在“发现关联”，队列蛋白质组学的价值就打了一半折扣。更完整的应用，是把数据再往前推两步。

第一步，用孟德尔随机化（MR）把关联推向因果。借助蛋白的pQTL做工具变量，可以在观察性数据里排除反向因果和大部分混杂——CKB研究里锁定FURIN等13个潜在标志物及药物靶点，走的就是这条路^[6]。SCALLOP 联盟的使命也落在这里：先在大规模队列中系统定位 pQTL，再用 MR 把候选蛋白与疾病的因果关联逐一点亮^[7]。

图5 识别因果蛋白生物标志物，将带来比以往更深入的血浆蛋白转录调控理解^[7]

第二步，将具有因果关联的蛋白变成临床可用的预测工具。2024 年北京安贞医院团队在 Circulation 子刊发表的房颤研究分析了 UKB-PPP 中38,784 人的 2923 种血浆蛋白，先在两个独立队列中找到21 种与房颤新发相关的蛋白；再用MR检验因果，确认 COL4A1 和 RET与房颤存在因果关联；随后把 COL4A1 加入现有房颤预测模型，预测性能显著提升（AUC、净重分类改善均达显著），而 RET 则被证明是可成药的潜在预防靶点。同一个蛋白，先通过因果验证、再作为标志物进入预测模型，蛋白与疾病表型之间的证据链清晰可追溯。

图6 房颤相关蛋白质的鉴定及其作为预测因子和药物靶点的因果分析流程图^[8]

落地：诺禾致源如何支撑队列级Olink检测

技术再好，也要有人把它在真实样本上跑通。诺禾致源是这条链路里绕不开的名字：2023年引入Olink平台后，天津、新加坡、德国、美国实验室先后通过Olink一致性测试，获得CSP认证，成为目前唯一一家具备Olink项目全球交付能力的服务商；2026年2月，诺禾致源又在华大智造T7+平台上完成Explore HT真实样本的全球首次测序，数据与已验证平台高度一致。无论国产还是进口测序平台、国内还是海外中心，十万级队列样本的Olink检测，已经可以做到“在哪测都一样”。

回到开头那个问题：队列研究的下一程竞争，比的是什么？比的是谁能从 50 万人的血样里，挖出更精准的标志物信息。而Olink的价值，是让最贴近疾病表型的蛋白质组，第一次能以万人、十万人的规模稳定落地——从发现到验证、从关联到因果、从标志物到风险预测，完整而清晰的链条充分发挥出蛋白质组的魅力，诠释出更加恢弘的生命谱图。蛋白质组学不是队列的“附加题”，而是大队列从“存样本”走向“出成果”的关键一跃。对已经手握队列的课题组来说，这一跃，越早越好。

参考文献：

[1] https://ir.thermofisher.com/investors/news-events/news/news-details/2025/Thermo-Fisher-Scientifics-Olink-Platform-Selected-for-Worlds-Largest-Human-Proteome-Study/default.aspx

[2] Sun, B.B., Chiou, J., Traylor, M. et al. Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank. Nature 622, 329–338 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06592-6

[3] Gan, YH., Ma, LZ., Zhang, Y. et al. Large-scale proteomic analyses of incident Parkinson’s disease reveal new pathophysiological insights and potential biomarkers. Nat Aging 5, 642–657 (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-025-00818-0

[4] Kang, Z., Zhang, J., Liu, W., Zhu, C., Zhu, Y., Li, P., Li, K., Tong, Q. and Dai, S.-M. (2025), Plasma Proteomic Profiles Predict Individual Future Osteoarthritis Risk. Arthritis Rheumatol, 77: 981-995. https://doi.org/10.1002/art.43143

[5] Yue-Ting Deng, Jia You, Yu He, et al., Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults. 2025, Cell 188, 253–271. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.045

[6] Mazidi, M, Wright, N, Yao, P. et al. Plasma Proteomics to Identify Drug Targets for Ischemic Heart Disease. JACC. 2023 Nov, 82 (20) 1906–1920. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.09.804

[7] http://www.scallop-consortium.com/

[8] Peng X, Li Y, Liu N, et al., Plasma Proteomic Insights for Identification of Novel Predictors and Potential Drug Targets in Atrial Fibrillation: A Prospective Cohort Study and Mendelian Randomization Analysis. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2024 Oct, 17(10) e013037. https://doi.org/10.1161/CIRCEP.124.013037

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