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资讯 本文刊于：中华老年医学杂志,2026,45(10)：1171-1191
作者：中国微循环学会神经变性病专业委员会
通信作者：纪勇，天津医科大学附属环湖医院神经内科 天津市脑血管与神经变性重点实验室，天津 300350，Email：jiyongusa@126.com
【摘要】 阿尔茨海默病（AD）作为一种隐匿起病、渐进性加重的神经退行性疾病，是导致痴呆的首要病因。现阶段AD早期精准病理诊断在常规临床工作中仍存在诸多难点。随着疾病修饰治疗的出现，临床对高效可靠的AD病理检测技术的需求日益迫切。目前，尽管正电子发射断层扫描（PET）与脑脊液检测是AD病理诊断的重要参考依据，但受限于PET检查费用昂贵、腰椎穿刺有创等因素，临床难以广泛应用。血液生物标志物（BBM）因其具备非侵入性、操作便捷、可重复检测、成本降低等优势，正逐渐发挥重要的作用。本指南基于系统的文献检索与证据评价，分别从BBM在AD筛查、诊断、预后、临床试验富集、疗效监测及结果解读等应用方面，形成了21条推荐意见。本指南旨在规范BBM的临床应用标准，推动我国AD全程管理的科学化与精准化建设。
【关键词】 阿尔茨海默病； 血液生物标志物； 诊断； 临床指南
全球老年人口占比不断上升，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是痴呆疾病中最常见的类型，患病人数逐年增加，已成为全球范围内重大的公共卫生问题［1］。我国流行病学调查数据显示，65岁及以上人群中，全因痴呆粗患病率达9.1%，其中AD占6.0%，给患者家庭和整个社会带来了沉重的经济与照护负担［2］。β-淀粉样蛋白（amyloid-beta，Aβ）沉积形成的斑块与神经原纤维缠结是AD主要的特征性病理改变。正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）成像、脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）生物标志物检测，是目前临床确认Aβ病理状态的两类主要方法。但这两类检查都存在明显不足，比如PET检查成本高昂、多数地区难以开展，CSF采集属于有创操作，患者接受意愿低，这些问题均阻碍了它们的普及应用［3］。当前AD的临床诊断主要依赖体格检查、认知量表测试以及脑部结构影像结果等。基于以上评估，专科医生对AD诊断准确率约为73%，基层医生仅约61%，而血液生物标志物（Blood-based Biomarker，BBM）在识别AD相关病理方面可达到超过90%的准确度，提示BBM在AD诊断中具有巨大的潜力［4］。最近几年，我国在AD的BBM诊断领域已经取得了较大的进展。多项研究结果显示，血浆第217位苏氨酸磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau at threonine 217，p-tau217）、p-tau181、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）及Aβ42/Aβ40比值等指标，能准确识别AD病理状态，诊断效能与PET及CSF生物标志物相当，还具备非侵入性、采样简便、可重复检测、成本较低等优势，加快了BBM的临床转化与应用进程［5-9］。
近年来，靶向Aβ单克隆抗体等疾病修饰疗法（disease-modifying therapy，DMT）的获批为AD治疗带来了突破，其适用于由AD引起的轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）或轻度痴呆阶段的AD患者，且启动治疗前必须确认患者脑内存在Aβ病理。这一临床治疗进展使得开发并应用一种高准确度、低成本、易于推广的早期诊断和治疗监测工具成为目前临床迫切需求［10-11］。在此背景下，BBM成为一种极具前景的外周血检测方法。随着超灵敏检测技术的发展，代表AD病理的多种BBM正被广泛研究，在记忆专科诊断、初级医疗机构筛查和转诊、临床试验的入组及治疗监测等多种医疗环境中具有潜在应用价值。其中，p-tau217的诊断性能已经展现出和美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的CSF AD生物标志物相当的诊断性能［12-13］。然而，BBM检测方法的标准化及其易受外周混杂因素干扰等问题仍需解决。
随着BBM临床研究的进展，AD的诊断理念正逐步过渡为以生物标志物为核心的生物学定义阶段。2024年由美国阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association，AA）发布的《阿尔茨海默病诊断与分期标准修订版》，已将BBM纳入AD诊断与分期体系。在原有的“Aβ聚集（A）、tau蛋白过度磷酸化（T）、神经退行性改变或神经元损伤（N），即ATN”诊断框架的基础上，加入炎症性（I）、血管性（V）及α-突触核蛋白（S），扩展为“ATN-IVS”，可帮助AD的早期诊断乃至临床前期的识别［14］。2025年AA发布了首部BBM检测临床实践指南，系统评估了多种BBM，包括磷酸化tau蛋白，如p-tau217、p-tau181、p-tau231及Aβ42/Aβ40比值，建议灵敏度≥90%且特异度≥75%的BBM检测可用作分诊检测；对于因认知障碍而接受记忆障碍专科诊疗的患者，灵敏度和特异度≥90%的BBM检测可替代Aβ-PET或CSF中的AD标志物检测［11-18］。
鉴于BBM在AD诊疗中的作用，我国需要一部适用当前诊疗的BBM临床实践指南。本指南在2025年AA发布的BBM指南的基础上，参考了AA 2024年AD诊断与分期标准及国际阿尔茨海默病协会相关共识，结合我国《阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2020）》《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024》《阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版）》《早期阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识（2025）》等文件，结合当前国内外循证医学证据与多中心临床应用经验制定形成，以指导BBM在中国临床场景中的应用。
一、指南制订过程和方法学
1.指南发起机构和指南制订工作组：本指南由中国微循环学会神经变性病专业委员会发起，天津医科大学附属环湖医院联合国内神经病学、老年医学、检验医学及相关方法学领域共93名专家共同制定，指南工作组划分为首席临床专家、指导委员会、执笔组、共识专家组4个小组，首席临床专家负责指南整体架构与临床导向；指导委员会负责指南临床问题审核以及全文最终审定；执笔组负责文献检索证据汇总、文稿起草、修改与校对；共识专家组由多学科临床、检验及方法学专家构成，参与临床问题确认、证据审阅、推荐意见讨论及德尔菲投票。在指南启动前和定稿前分别向项目组汇报了利益冲突。工作于2025年12月正式启动，指南制定流程严格遵循世界卫生组织关于指南的定义，通过确定临床问题、系统证据检索、证据质量评价、推荐意见形成、共识与定稿。具体通过四轮专家共识会议讨论后制订本指南。第一轮会议讨论确定临床问题，第二轮会议对指南初稿进行讨论与修订，第三轮会议对初步推荐意见进行投票，确定推荐强度，第四轮会议完成指南的最终修改与定稿。
2.指南注册：本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（https：//www.guidelines-registry.org/）完成注册，注册号为：PREPARE-2026CN253。
3.目标人群和使用人群：本指南适用于神经内科、老年科、精神科、全科医学及检验医学等相关专业人员，推荐意见的目标应用人群主要为老年人群、认知障碍人群、AD患者。
4.临床问题的遴选和确定：指南工作组根据前期文献调研和临床经验，提出当前AD BBM领域亟待解决的临床问题，采用会议讨论形式对问题重要性进行调研，最终确定12个临床问题和21条推荐意见。
5.证据的检索与筛查：针对本指南涉及的AD中BBM相关的临床问题，工作组进行了系统性文献检索。检索数据库包括：PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中国知网及万方数据知识服务平台，检索时限均为从各数据库建库起至2026年3月，无语言限制。采用主题词与自由词相结合的方式，中文检索词为“阿尔茨海默病”“轻度认知障碍”“血液”“血浆”“循环”“标志物”等；英文检索词为“Alzheimer's disease”“mild cognitive impairment”“biomarker”“peripheral”“plasma”“blood”“serum”“circulating”等。通过布尔逻辑运算符（AND，OR，NOT）进行组合检索，并利用各数据库的筛选功能限定文献类型，并通过Endnote对检索到的文献进行除重。纳入文献类型主要包括：系统评价/Meta分析、随机对照试验、队列研究、横断面研究、诊断准确性研究、已发表的临床实践指南及专家共识。由两名研究人员完成文献筛选流程，判定结果不一致时，则引入第三名研究人员共同讨论，直至形成一致结论。纳入AD、MCI受试者的BBM临床试验与观察性研究，并参照国内外指南及共识；排除病例报告、信函、勘误及非中英文文献。
6.证据评级、推荐强度及推荐意见的形成：指南根据研究类型采用对应工具开展方法学质量与偏倚风险评价：系统评价/Meta分析采用AMSTARⅡ量表，随机对照试验采用Cochrane偏倚风险评估工具，观察性研究采用纽卡斯尔渥太华量表。采用《牛津循证医学中心分级2011版》（OCEBM Levels of Evidence）来具体执行证据质量评价和分级，评级标准见表1。本指南推荐意见的形成和推荐强度参照GRADE（Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluation）系统（http：//www.gradeworkinggroup.org/）框架实施。推荐强度在综合考量证据质量、患者价值观与偏好、成本与资源利用等因素后，分为强推荐和弱推荐两个级别，医学干预的利弊差别越大，证据质量越高、价值观念与偏好越清晰越趋同、成本与资源耗费越小，则越应该考虑强推荐。反之，则应考虑弱推荐。推荐意见形成需要综合考量证据质量等级、获益-风险权衡、国内临床可行性、医疗资源成本以及人群临床需求等。对于目前缺乏高质量循证医学证据，但临床实践迫切需要的议题，则通过改良德尔菲法召开指南会议，经由专家委员会多轮讨论与表决，形成“专家共识”推荐意见，以确保指南的全面性与实用性。指南专家组对研究证据进行审阅后，通过德尔菲问卷对推荐意见进行投票。本指南中的推荐意见需在指南专家组投票中达到最低80%的共识率才可通过。当专家组意见不一致时，会对推荐意见进行相应调整，并通过德尔菲问卷对推荐意见进行第二轮投票，直至达成共识。
7.指南的传播、实施、更新：指南将通过学术期刊、学术会议、线上线下宣讲、解读、新媒体推文等多种途径传播，促进指南推荐意见在临床实施。计划在5年内，评估最新研究证据情况和临床需求，必要时进行更新。
二、BBM的分类
AD生物标志物从学科分类角度可分为检验类生物标志物与影像类生物标志物两大类。检验类生物标志物按照方法学分类，主要包括基因组、转录组、蛋白质组、表观遗传组、代谢组、微生态组等多个组学维度的标志物；影像类生物标志物则主要包括Aβ-PET、tau-PET反映的特异性病理沉积等类别。本指南参考2024年AA修订的生物标志物分类框架［14］，将AD相关BBM主要分为淀粉样蛋白（A）、tau病理（T）、神经损伤（N）及神经炎症（I）等方面。基于当前证据，依据临床预期用途，可用于常规检测的核心BBM及其应用场景分类如下。（1）诊断类指标：磷酸化和分泌性AD tau蛋白（T1），包括p-tau217、p-tau217占非磷酸化tau217的百分比（the ratio of p-tau217 to non-p-tau217×100，%p-tau217）；Aβ42/Aβ40比值，其血浆变化幅度较小，诊断效能有限，建议作为辅助指标使用。（2）与分期、预后作为生物治疗效果的指标：T1，包括p-tau217、%p-tau217；tau聚集物相关标志物（T2），包括微管结合区tau蛋白片段-第243位残基对应片段（microtubule-binding region tau species containing residue 243，MTBR-tau243）、p-tau205等其他磷酸化tau；N，代表神经轴突损伤、功能障碍或变性标志物，如神经丝轻链蛋白（neurofilament light chain，NfL）；I，代表神经炎症与星形胶质细胞活化标志物，如GFAP。（3）共病理识别指标：神经轴突损伤标志物NfL。此外该指南结合目前研究的现状，还将对Aβ、tau单一标志物及Aβ-tau组合指标进行评价。
三、指南临床问题及推荐意见
本指南包括BBM血液采集和处理的标准化操作流程、记忆专科AD诊断、社区人群筛查与分诊、病情预后评估、临床前AD试验入组以及药物疗效监测等方面，归纳12项关键临床问题，最终形成21条临床推荐意见，总览见表2。在此基础上，表3进一步将21条推荐意见归纳为6类核心临床应用场景，围绕“应用场景-目标人群-推荐BBM-检测目的-结果解释-证据等级及推荐强度”的决策路径进行呈现。
（一）血液采集和处理的标准化操作流程
临床问题1：在临床检测中，分析前因素是否影响AD BBM检测结果的稳定性与诊断准确性？
推荐意见1：分析前因素可影响AD BBM的检测稳定性与诊断准确性，建议遵守标准化的血液样本采集、处理、储存与运输操作程序，避免反复冻融，并定期进行质量控制（专家共识，强推荐）。
样本采集、溶血、处理延迟、储存条件、运输及冻融等分析前环节，会对AD BBM的检测结果造成影响，不同标志物对这些因素的敏感程度存在差异。血浆p-tau217存在昼夜节律，建议固定在早晨采集血液样本［19］。Aβ42和Aβ40对样本处理延迟敏感，需及时完成样本处理；p-tau亚型稳定性较强，延迟72 h内，p-tau217/Aβ42比值仍能维持诊断性能［20-21］。当样本置于室温或－20℃环境储存时，NfL和GFAP的浓度会上升超过10%，需严格把控样本储存温度［20］。各类抗凝剂对p-tau217的检测结果影响比较小。血清与血浆中的p-tau217，在识别Aβ病理及区分疾病阶段时趋势相近，但血清的绝对浓度普遍偏低，直接套用血浆临界值会出现16%~47%的误判，血清样本需建立独立诊断临界值［22-23］。综合上述研究证据与国内外指南共识［24］，本指南提出标准化操作建议（图1），保障BBM检测的准确性与可靠性。
（二）BBM应用于记忆专科中AD的诊断
临床问题2：高准确性的AD BBM检测能否等效于Aβ-PET或CSF生物标志物，用于反映Aβ病理？
推荐意见2：在识别脑内Aβ病理方面，血浆p-tau217的诊断性能优于p-tau181、p-tau231、Aβ42/Aβ40比值、NfL及GFAP，其诊断效能与Aβ-PET、CSF生物标志物高度一致。对于记忆专科就诊、存在客观认知障碍且临床拟诊AD的患者，经目标人群充分验证且在特定检测平台上灵敏度和特异度均达到≥90%的血浆p-tau217检测，可作为Aβ-PET或CSF的等效检测方法（Ⅰ级证据，强推荐）。
临床问题3：在记忆专科中，基于血浆p-tau217的“双截断值”或“两步工作流程”策略，能否有效减少PET或CSF确认性检测的需求，且应该如何规范解读?
推荐意见3：推荐采用“双截断值”或“两步工作流程”策略进行血浆p-tau217结果解读，并结合临床症状评估，可显著减少对Aβ-PET或CSF确认性检测的需求（Ⅱ级证据，强推荐）。具体方法为血浆p-tau217检测值低于低截断值者，提示Aβ病理可能性极低；高于高截断值者，高度支持Aβ病理的存在（Ⅱ级证据，强推荐）。处于两者之间（即灰度区间）者，建议完善Aβ-PET或CSF检测，或间隔3~6个月复查血浆p-tau217，结合临床症状、认知评估及病程演变综合诊断（专家共识，弱推荐）。
临床问题4：在AD的诊断中，相较于单一BBM，组合指标能否改善诊断效能？
推荐意见4：采用组合指标，如血浆%p-tau217、p-tau217/Aβ42比值及淀粉样蛋白概率评分可进一步提升p-tau217识别脑内Aβ病理的诊断性能。在记忆专科中，对于部分p-tau217检测方法诊断性能不足的情况下，如灵敏度或特异度<90%，推荐使用上述组合指标作为AD的Aβ病理诊断的参考依据（Ⅱ级证据，弱推荐）。
临床问题5：是否应积极推动联合诊断p-tau217和eMTBR-tau243，两者联合能否显著提升AD病理诊断的准确性？
推荐意见5：现有证据表明血浆p-tau217联合eMTBR-tau243有助于提升AD病理诊断，但其临床应用的具体规范仍需更多高质量临床研究进一步验证和完善（专家共识，弱推荐）。
1.Aβ蛋白标志物：酶切Aβ前体蛋白能生成Aβ蛋白，Aβ42和Aβ40是这类蛋白的主要亚型，其中Aβ42具有易聚集特性，会在大脑内部形成Aβ斑块，这是AD的核心病理特征之一［25］。血浆Aβ42以及Aβ42/Aβ40比值是可用来识别脑内Aβ病理情况的重要指标，Aβ-PET检测呈阳性的患者，这两项指标的数值普遍低于阴性者。相关Meta分析得出结果，血浆Aβ40无法区分Aβ-PET的不同状态，而血浆Aβ42及Aβ42/Aβ40比值可作为独立的生物学标志物，识别Aβ-PET的状态（证据等级：Ⅱ级）［26］。Aβ42/Aβ40比值在识别Aβ-PET阳性时的诊断表现较好，将其与年龄和载脂蛋白E ε4等位基因（apolipoprotein E epsilon 4 allele，APOE ε4）结合，可进一步优化诊断性能（证据等级：Ⅱ级）［27］。将Aβ42/Aβ40比值、年龄、APOE ε4等位基因拷贝数这三项指标，纳入经AβPET验证的logistic回归模型后，可算出范围在0~100之间的APS2，用该评分区分认知功能障碍患者中Aβ-PET阳性与阴性个体时，受试者工作特征曲线下面积（area under curve，AUC）为0.86~0.89［28］。血浆中Aβ的变化一般早于Aβ-PET检测到的异常，基线血浆Aβ42/Aβ40比值呈阳性的患者，进展为Aβ-PET阳性的风险比较大（证据等级：Ⅱ级）［29］，可用于预测AD病理进展。Aβ42和Aβ40对样本处理延迟、储存条件等分析前因素比较敏感，可能影响检测结果的稳定性［30］。
2.tau蛋白标志物：tau蛋白过度磷酸化会引发神经原纤维缠结，这是AD的核心病理特征之一［31］。目前血浆p-tau蛋白是AD诊断中关键的BBM，p-tau217、p-tau181及p-tau231属于证据比较充分的可溶性tau蛋白亚型，它们在AD临床前期、MCI及痴呆期的水平都会上升，识别脑内Aβ病理的诊断效能比血液Aβ标志物更强［32-33］，能区分AD与其他神经退行性疾病，预判MCI进展为AD痴呆的风险［34-35］。AD患者血浆内不同p-tau亚型的水平升高存在时间先后，p-tau231、p-tau217与p-tau181在疾病早期就会出现变化，和Aβ病理的发生阶段重叠；p-tau205的上升时间更晚，比较接近tau-PET可以被检测的阶段［36-39］。按照这种动态变化的规律，血浆p-tau亚型可作为AD的诊断标志物，也能为疾病分期提供参考。另外一种血浆eMTBR-tau243，在识别tau病理方面有较好的应用前景（证据等级：Ⅱ级）［36］。
对于单一BBM来说，血浆p-tau217目前在反映脑内Aβ病理的诊断性能上表现较好［12］，该指标识别Aβ-PET阳性的AUC值处于0.91~0.96区间（证据等级：Ⅱ级）［40］，检测效果和CSF p-tau217相当［13］；识别CSF Aβ阳性的AUC值在0.89~0.94之间（证据等级：Ⅱ级）［7，41］；识别tau-PET阳性的AUC值为0.94至0.97［40］，它的异常升高时间比tau-PET阳性信号更早［13，42］。有学者完成系统评价与荟萃分析后发现，p-tau217识别生物学定义AD的灵敏度与特异度均超过85%（证据等级：Ⅰ级）［12］。针对中国人群的队列研究数据显示，p-tau217识别Aβ-PET阳性或CSF Aβ异常的AUC值为0.94~0.96，和Aβ-PET标准化摄取值比值的相关性最高，提升p-tau217的水平可反映脑内的Aβ负荷（证据等级：Ⅱ级）［5］。用p-tau217区分AD和其他神经退行性疾病，对应的AUC值在0.93~0.97之间（证据等级：Ⅱ级）［43］，区分MCI与正常对照的AUC值为0.91（证据等级：Ⅲ级）［44］。血浆p-tau217和认知表现的关联强度比p-tau181和p-tau231都高，这种差异在记忆功能和执行功能方面比较明显（证据等级：Ⅱ级）［45］。
针对AD病理诊断，将p-tau217与其他相关指标配合使用，可进一步提升诊断效能，相关研究显示，血浆%p-tau217、p-tau217/Aβ42比值以及APS2，在判断Aβ-PET或CSF Aβ病理标志物是否呈阳性时，诊断性能均较好［4-5，46-47］（证据等级：Ⅱ级）。当前较多BBM相关研究都采用“单截断值”的方法，用这种方法识别AD病理时，灵敏度和特异度很难同时达到90%的确诊检测标准［5，15］。近年出现的“双截断值”策略和“两步工作流程”，能提升BBM诊断的准确性和临床实用性。“双截断值”策略是为BBM设定一高一低两个临界值，直接把人群分成明确阳性、明确阴性和中间灰区三类；“两步工作流程”是先用BBM完成初筛分层，仅针对灰区内的可疑人群，再进一步开展Aβ-PET或CSF检测的逐级筛查。
在记忆专科诊疗中，基于血浆p-tau217的“双截断值”与“两步工作流程”筛查策略，可缩小诊断灰区，提高早期AD病理诊断准确度。以MCI患者为观察对象，采用血浆p-tau217水平、年龄及APOE基因型构建风险评估模型，能够显著降低CSF检测需求（证据等级：Ⅱ级）［47］。国内记忆门诊队列的研究，进一步验证了“双截断值”方法的可行性，采用该方法后，血浆p-tau217及p-tau217/Aβ42比值在维持高灵敏度的前提下显著提升了特异性。p-tau217/Aβ42比值的不确定病例比例低于p-tau217，提示上述检测已符合临床可接受标准，可单独用于AD病理诊断，从而减少PET或CSF检查的必要（证据等级：Ⅱ级）［8］。国际队列研究显示，采用血浆p-tau217“三区间法”减少了约80%的确认性检测需求（证据等级：Ⅱ级）［48］。CABID队列数据显示，血浆p-tau217/Aβ42比值识别Aβ-PET阳性的AUC达0.943，在灵敏度和特异度都超过90%时，不确定区的面积仅占8.0%（证据等级：Ⅲ级）［49］。对于计划启动靶向Aβ的DMT的患者，血浆p-tau217/Aβ42比值的诊断性能与CSF检测等效，达到国际推荐的确认性检测标准，可纳入DMT资格筛选的标准路径（证据等级：Ⅲ级）［50］。血浆%p-tau217识别Aβ-PET及tau-PET阳性方面的诊断效能等效或优于FDA批准的CSF检测（证据等级：Ⅱ级）［46］。对于拟行tau-PET的患者，推荐使用血浆p-tau217预筛［51］。综上，若血浆p-tau217检测的灵敏度与特异度均＞90%，阳性结果则高度支持AD病理［52］。
BBM检测须在临床医师的监督下完成，如果血浆p-tau217的检测结果和患者的临床症状不匹配，应进行深度评估。具体处理步骤包括：（1）复查检测前的各方面影响因素，比如样本的采集、处理和储存环节等；（2）对可能干扰结果的因素做评估，例如肾功能、体质指数（body mass index，BMI）、脑血管事件等；（3）结合患者临床症状、认知评估结果、APOE ε4指标及其他BBM结果综合判读；（4）必要时PET或CSF检测［14］。双截断值的确定，当前全球范围内还没有统一的临床执行标准。根据AA 2024，截断值要根据实际用途来选，目标人群的AD先验概率决定了灵敏度和特异度的优化方向［14］。主流的截断值设定方法有4种：（1）灵敏度和特异度固定法——设定低截断值时，一般在固定灵敏度的条件下最大化特异度，以排除Aβ病理；设定高截断值时，则在固定特异度的条件下最大化灵敏度，以支持Aβ病理。Figdore等［53］发现，采用92%灵敏度/96%特异度的双截断值组合可提供较好的假阳性和假阴性平衡。ADAPT研究也验证了Lumipulse p-tau217在95%灵敏度和97%特异度下的双截断值［54］；（2）采用最大约登指数的扩展推导法；（3）借助有限混合模型进行无监督聚类的方法；（4）基于外部独立队列进行验证的方法。使用不同方法计算得到的截断值可能存在差异，因此需设立一致的截断值推导和验证体系。每个检测平台都要建立独立的、经过临床验证的诊断截断值。不同检测平台的对比研究显示，Simoa、Ella和Lumipulse 3种平台的灵敏度和灰区比例都不一样［55］；在92%灵敏度搭配96%特异度的设定下，Lumipulse平台的灰区比例为20%，ALZpathSimoa平台则达到了39%［53］。因此，在实际检测中必须清楚地标注出使用的检测平台、对应的截断值、灵敏度和特异度，以及结果所属的区间。对于检测结果是灰区的患者，在有资源的条件下，Aβ-PET或CSF检测是准确度相对最高的确认方式。选择PET还是CSF应基于患者所在地的医疗资源、患者意愿程度及临床紧急程度进行个体化决策。除上述检测外，也可结合其他BBM检测情况及个体的临床信息进行判断。研究表明p-tau181可正确重新分类77.4%的p-tau217灰区病例［56］；GRAD两步算法可将灰区分类的AUC提升至0.755，并且减少67%的PET筛查成本；结合磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的结果，可提升对灰区患者的分类准确度［57］。对于暂时没有条件做PET或CSF检测的人群，可以考虑在3～6个月后复查血浆p-tau217。血浆p-tau217的变化可用作疾病进展异质性的补充指标，但最佳监测时间间隔和变化幅度的临床价值还需要验证。
血浆p-tau181在AD早期诊断及预测MCI向AD转化方面有价值［35］。p-tau181在AD临床前期即已升高，在MCI及痴呆阶段持续上升，其水平与CSF p-tau181高度相关，与1年内认知功能下降及海马萎缩相关（证据等级：Ⅲ级）［57-58］。其识别Aβ-PET阳性、tau-PET阳性及鉴别AD与其他非AD神经退行性疾病的诊断性能良好［57，59］（证据等级：Ⅱ~Ⅲ级）。Meta分析显示，p-tau181识别生物学定义AD的总体诊断表现低于p-tau217（证据等级：Ⅰ级）。血浆p-tau181及p-tau181/Aβ42比值在多种诊断场景中表现良好，但区分AD痴呆与MCI的能力相对有限（证据等级：Ⅲ级）［58］。
血浆p-tau231是近年来受到关注的早期AD BBM之一，在区分AD患者与Aβ阴性认知正常老年人及鉴别AD与非AD神经退行性疾病方面表现良好［60］。国内大型队列研究显示，p-tau231鉴别遗忘型MCI与AD的AUC为0.93，区分AD与非AD神经退行性疾病的AUC为0.74~0.82（证据等级：Ⅱ级）［61］。p-tau231在认知未受损人群及认知障碍人群中识别Aβ-PET阳性和tau-PET阳性的诊断性能良好（证据等级：Ⅲ级）［62］。荟萃分析显示，p-tau231识别生物学定义AD的AUC为0.802（证据等级：Ⅰ级）。p-tau231在AD早期识别与鉴别诊断方面有较好潜力，但其血液浓度较低，对检测技术灵敏度要求高，相关临床研究有限，未来需进一步验证［63］。
将血浆eMTBR-tau243与其他tau标志物对比，它和AD脑内神经原纤维缠结病理的关联更紧密，在不同Braak分期判别tau-PET阳性时，表现稳定（证据等级：Ⅱ级）［36］。对%p-tau217阳性患者，用“两步法”检测血浆eMTBR-tau243，能提高AD诊断准确率［64］。故eMTBR-tau243有潜力评估tau病理，但目前仍处于研究阶段［36］。
3.非AD核心病理标志物：血浆NfL能敏感反映神经轴突损伤，和CSF NfL的关联度很高，AD患者的血浆NfL水平比健康人群高出1.7到1.8倍；检测初期的NfL水平可预判AD的病情发展，其波动变化还和认知能力衰退、脑萎缩存在关联（证据等级：Ⅲ级）［65-66］。中国C-PAS研究项目招募了1 275名中国老年人，这些老人涵盖认知正常、MCI和痴呆三类群体，研究人员同时为他们完成BBM检测、3.0T脑MRI以及Aβ-PET扫描，结果显示认知正常、MCI、痴呆三类人群的血浆NfL水平逐步上升，用它区分Aβ阳性和阴性个体的AUC值为0.708（证据等级：Ⅱ级）［9］。在多种神经系统疾病中，NfL的水平都会升高，不能将其作为AD诊断的单一指标，应该将其和Aβ、tau两类标志物一起使用［67-68］。
血浆GFAP反映星形胶质细胞活化。AD患者血浆GFAP显著高于健康对照；MCI患者也升高［69］。在识别Aβ-PET阳性方面，血浆GFAP在整个AD连续谱中的诊断性能优于CSF GFAP，且仅在有Aβ病理的个体中与tau病理呈正相关（证据等级：Ⅱ级）［70］。GFAP同样存在特异性较低的问题，不建议单独用于AD诊断，应联合Aβ及p-tau相关标志物使用，以提高诊断特异性［69］。
（三）BBM应用于AD社区筛查、分诊
临床问题6：是否应该对社区老年人群进行AD BBM筛查？
推荐意见6：对年龄≥60岁的社区老年人群，可采用BBM作为认知障碍的筛查指标，但不建议用于AD临床诊断（专家共识，弱推荐）。
临床问题7：在三级诊疗体系（社区/基层→二三级医院常规门诊→记忆专科）中，AD BBM检测应如何分层定位？
推荐意见7：对于存在客观认知障碍、拟转诊上级医疗机构或记忆专科的患者，可采用灵敏度≥90%且特异度≥75%的血浆BBM检测进行分诊，阴性结果提示AD病理可能性极低，建议重点评估非AD相关认知障碍病因，必要时转诊上级医疗机构或记忆专科进一步鉴别；阳性结果提示AD病理可能性增高，但阳性预测值有限，不能单独作为确诊依据，建议转诊至上级医疗机构或记忆专科，进一步完善Aβ-PET、CSF检测或符合确诊标准的BBM检测（专家共识，强推荐）。
推荐意见8：在社区场景中，可考虑采用“双截断值”方法（如p-tau217、p-tau217/Aβ42比值）进行分诊，以降低需二次确认的“不确定”人群比例，优化转诊决策（Ⅲ级证据，弱推荐）
推荐意见9：解读社区人群BBM检测结果时，需综合考虑年龄、肾功能、共病状况等因素，避免因混杂因素导致假阳性或假阴性判断（专家共识，强推荐）。
针对以正常认知人群为主体的社区队列开展研究，测得Aβ-PET阳性率通常在14.9%~24.7%之间［71］。3项社区队列的验证研究结果发现，使用血浆p-tau217识别Aβ-PET阳性时，阴性预测值比较高，阳性预测值则相对有限（证据等级：Ⅲ级）［71］。血浆p-tau217检测的阴性预测值高达94%，能在社区人群中有效排除AD病理，而阳性预测值仅为50%，阳性结果不能单独作为确诊AD病理的证据，需要转到专科做进一步确认。研究者对WHICAP多种族社区进行尸检研究，结果显示血浆p-tau217可以确认AD病理发生改变的AUC值为0.84，比p-tau181和Aβ42/Aβ40比值更好（证据等级：Ⅱ级）［72］。对多元化较高、人群来源复杂的WFADRC社区人群开展研究，结果显示血浆p-tau217检测识别Aβ-PET阳性的AUC可达0.94~0.97，优于p-tau181（证据等级：Ⅱ级）［73］。使用“四分层系统”可更好地进行临床决策，系统将人群划分成阴性、中-低、中-高和阳性四类，约39%的阴性人群可避免做PET扫描，28%的阳性人群能进入治疗评估的环节，33%的灰区人群需要做进一步的评估［73］。中国大湾区健康老龄化大脑研究的结果说明，血浆p-tau217识别视觉判断的Aβ-PET阳性的AUC为0.940，和p-tau181相当，比Aβ42/Aβ40比值更好（证据等级：Ⅱ级）［8］。p-tau217/Aβ42能进一步提高AD的诊断准确度，使用“双截断值”标准时，p-tau217识别Aβ-PET阳性的准确率达到93.8%，识别中间区域人群的准确率为31.4%，识别tau-PET阳性的准确率为95.4%，识别中间区域人群的准确率为27.3%；p-tau217/Aβ42比值的准确率和前者相同，但识别中间区域人群的准确率更低（证据等级：Ⅱ级）［8］。
社区人群接受BBM检测时，诊断效果会受种族、年龄、性别、共病等多种因素干扰，这些因素会让检测结果的一致性有所下降，对比各类BBM，p-tau217在识别Aβ病理方面的表现依旧最优，但应用在社区人群中时，诊断效果不如临床队列，核心原因是社区里AD的患病率比较低。年龄越大，社区人群的Aβ-PET阳性率越高，筛查效率与目标人群的AD患病率直接相关。中国中部社区的研究数据显示，认知正常人群中的p-tau217阳性率，60岁以下为3.5%，60~70岁升至6.3%，70岁以上达到25.9%［74］。开展成本效果分析后发现，针对60岁及以上人群开展BBM筛查，能获得较好的卫生经济学效益［75］。在基层医疗环境下，年龄达到或超过60岁且有认知障碍相关主诉的患者，可选用灵敏度不低于90%、特异度不低于75%的BBM检测做分诊，若检测结果为阴性，则表明个体脑内存在Aβ病理的概率较低，需重点评估非AD相关认知障碍的病因。若结果为阳性，则表明个体脑内存在Aβ病理的概率较高，要转诊至上级医疗机构或专科记忆门诊做进一步评估，同时可完成Aβ-PET、CSF Aβ标志物检测，或是采用符合确诊标准的BBM检测，来确认Aβ病理情况［52］。相关操作的具体流程见图2。
（四）BBM在预测AD疾病进展中的应用
临床问题8：血浆p-tau217、GFAP、NfL及Aβ42/Aβ40比值在AD不同阶段预测疾病进展的效能如何？单一标志物与联合策略何者更优？
推荐意见10：推荐使用血浆p-tau217（或%p-tau217）评估认知未受损人群、SCD及MCI人群未来向更严重临床阶段转化的风险（Ⅱ级证据，弱推荐）。
推荐意见11：对于Aβ病理阳性且携带APOE ε4等位基因的患者，建议将其视为AD快速进展的高危人群，可每3~6个月检测血浆p-tau217以动态监测疾病进展速度，为临床决策提供参考（Ⅲ级证据，弱推荐）。
推荐意见12：建议将血浆GFAP作为预测AD早期（尤其是SCD阶段）tau病理进展、海马萎缩及认知下降的辅助指标，在APOE ε4携带者中，GFAP与p-tau217联合应用的预测价值更高（Ⅲ级证据，弱推荐）。
推荐意见13：血浆NfL可作为评估神经轴突损伤和预测认知功能下降的通用标志物，但缺乏病因特异性，建议联合p-tau或Aβ42/Aβ40比值等AD特异性标志物，共同用于AD源性痴呆的风险预测和预后评估（Ⅲ级证据，弱推荐）。
推荐意见14：筛查和识别脑内Aβ病理早期或即将发生积聚的高危人群，不建议单独使用血浆Aβ42/Aβ40比值进行疾病进展的动态监测（Ⅲ级证据，强推荐）。
BBM在预测AD疾病进展方面同样有应用价值。动态监测特定BBM可为临床预后评估、风险分层及临床试验人群筛选提供客观的依据。纵向队列研究显示，不同的BBM在预测认知功能下降、临床阶段转化及核心病理（Aβ和tau）进展方面各有优势与适用场景。
1.磷酸化tau蛋白：用于预测AD进展的核心标志物为血浆p-tau217（证据等级：Ⅲ级）［76-78］。MCSA、BioFINDER-2等多项国际队列研究发现，认知未受损个体的基线%p-tau217水平，可对其向MCI转化的风险做出预测（证据等级：Ⅲ级）［79］。PREVENT-AD队列完成10年随访研究后得出结论，多数p-tau217呈阳性的认知未受损个体在10年内会进展为MCI，仅依靠基线血浆p-tau217预测这类个体进展为MCI的诊断性能，优于Aβ42/Aβ40比值（证据等级：Ⅲ级）［80］。SCD人群中，血浆p-tau217的年度变化斜率，和个体的临床进展风险存在关联，斜率出现升高的个体，进展至MCI或痴呆的风险会上升（证据等级：Ⅲ级）［81］。MCI患者中，不同平台检测得到的p-tau217，在预测其向AD痴呆转化时效能相当（AUC均为0.88），且与基线简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）的得分、个体的年度认知下降速度存在关联（证据等级：Ⅲ级）［44］。Aβ病理呈阳性且携带APOE ε4等位基因的个体，血浆p-tau217水平升高速度会加快，p-tau181和p-tau231未发现类似关联［82］。故Aβ阳性且携带APOE ε4等位基因的患者，需被归为疾病快速进展的高危人群。SPIN队列完成10年随访后确认，从AD临床前期到晚期痴呆阶段，血浆p-tau217水平逐步升高，和疾病严重程度正相关，其纵向年增长率高于CSF p-tau181，动态变化的灵敏性更强（证据等级：Ⅲ级）［83］。针对上海社区老年人群开展的研究结果显示，血浆p-tau217水平升高，与MMSE评分下降速度加快、痴呆发生风险增加、新皮层Aβ沉积速度加快均有关联（证据等级：Ⅱ级）［84］。
2.GFAP：血浆GFAP是星形胶质细胞活化的标志物，预判AD早期病情发展的效果比较好。中国SILCODE队列的纵向研究数据显示，GFAP识别和预判AD病理进展的能力比Aβ42/Aβ40比值更强，还能预判后续tau病理进展、海马萎缩以及认知功能的下降情况（证据等级：Ⅱ级）［85］。对SCD人群开展研究发现，GFAP的纵向变化斜率和所有认知域的下降情况存在关联，随访期间有超过1/3的基线GFAP阴性者转为阳性，这意味着它或许可作为早期敏感病理指标，同时监测p-tau217和GFAP能提高预测的有效性（证据等级：Ⅲ级）［81］。对于APOEε4携带者，将GFAP水平（>15 pg/ml）与p-tau217结合评估，能提高对tau病理进展的预测能力（证据等级：Ⅱ级）［86］。
3.NfL：血浆NfL作为神经轴突损伤的标志物，对认知下降具有较广的预测价值。鹿特丹研究9.2年随访发现，NfL是预测非痴呆人群发生全因痴呆风险的最强因子之一，其对所有痴呆类型均有预测价值，并与全脑、灰质及海马体积萎缩显著相关，优于t-tau和Aβ42/Aβ40比值（证据等级：Ⅲ级）［87］。在MCI人群中，NfL是预测纵向认知功能下降的最强标志物之一，并能有效预测MCI向AD痴呆的转化（证据等级：Ⅲ级）［88-89］。由于NfL与多种原因导致的神经轴突损伤相关，其对AD病理的特异性较低，建议结合Aβ42/Aβ40比值或p-tau等AD特异性标志物，以提高对AD源性痴呆的预测准确性（证据等级：Ⅲ级）［87，90］。
4.Aβ42/Aβ40比值：血浆Aβ42/Aβ40比值在预测脑内Aβ沉积从阴性转向阳性方面具有独特价值。AIBL、ADNI和OASIS3三个国际队列的研究显示，血浆Aβ42/Aβ40比值异常而Aβ-PET阴性的个体（血浆阳性/PET阴性），其Aβ积累速度快于两者均阴性个体，且更早转为Aβ-PET阳性；在Aβ-PET低负荷的人群中，血浆阳性/PET低负荷组的进展为PET阳性的风险最高，是AD预防试验的理想目标人群（证据等级：Ⅲ级）［90］。血浆Aβ42/Aβ40比值在基线期后可能进入平台期，纵向变化不明显，不适合单独作为疾病进展的动态监测指标［81］。
5.联合策略的优势：多项研究显示，联合多种反映不同病理过程的BBM，可提高对AD进展的预测效能。在SCD人群中，p-tau217联合GFAP的预测模型优于单一标志物（证据等级：Ⅲ级）［81］。在MCI人群中，联合NfL、GFAP和p-tau181三项标志物，预测向AD痴呆转化的AUC达0.89，优于单一标志物（证据等级：Ⅲ级）［89］。NfL是全因性痴呆风险的最强预测因子，但对AD病理的特异性识别能力有限；而Aβ42/Aβ40比值对AD有预测价值，对非AD痴呆不显著。采用NfL、tau与Aβ42/Aβ40比值的联合模型可提升痴呆预测的准确性（证据等级：Ⅲ级）［87］。
（五）BBM在临床前AD试验入组及治疗监测中的应用
临床问题9：在临床前AD临床试验中，采用血浆p-tau217“两步法”初筛策略是否能够有效优化受试者入组筛选效率？
推荐意见15：在临床前AD试验中，推荐将血浆p-tau217作为AD病理筛查的一线BBM用于识别Aβ阳性的认知正常人群（Ⅱ级证据，强推荐），优先对≥65岁人群进行p-tau217筛查（Ⅲ级证据，弱推荐）。
临床问题10：在抗Aβ单抗治疗中，p-tau217、GFAP等标志物的动态变化能否作为监测药物疗效的有效辅助疗效监测指标？
推荐意见16：在DMT疗效监测中，血浆p-tau217和GFAP的动态变化可作为Aβ清除的辅助疗效监测指标（Ⅲ级证据，弱推荐）。
DMT正将临床试验推进至AD临床前阶段，试验能否成功，取决于能否高效且低成本识别并富集目标人群，针对特定高危人群开展临床试验时，BBM已用作入组筛选工具。
荟萃分析显示，血浆p-tau217在认知正常人群中识别Aβ病理的准确性较高，效应量较大，可在临床前阶段可靠地检测AD病理（证据等级：Ⅰ级）［91］。TRAILBLAZER-ALZ 3研究作为首个仅凭血浆p-tau217确定AD病理并入组的临床试验，验证了其可靠性［92］。为提高筛查效率，应根据年龄制定差异化策略。TRAILBLAZER-ALZ 3数据显示，75岁及以上人群筛查效率最高，而55~64岁人群p-tau217阳性率低于7%，不推荐常规筛查（证据等级：Ⅲ级）［92］。基于12个国际队列的研究提出“两步法”优化策略：首先采用血浆p-tau217进行初筛，对阳性者再行PET或CSF确认。此方法可将阳性预测值从单一BBM检测的79%~85%提升至91%，同时减少77%的PET扫描需求，降低筛查成本（证据等级：Ⅱ级）［93］。
试验入组时纳入病情进展快的受试者，可缩小样本需求量，缩短整个试验的时长。血浆GFAP是反映星形胶质细胞活化的标志物，在临床前阶段就会升高，还能调控Aβ与tau的相互关系，当它处于高水平时，Aβ沉积更易转变为tau缠结，还会加重认知损害，将其纳入受试者筛选体系，便能识别出病情进展风险高的人群（证据等级：Ⅱ级）［94］。血浆p-tau212属于一种新型标志物，在检测新发Aβ病理的能力上优于p-tau217，可将其作为超早期筛查手段，用于二级预防试验的受试者入组筛选（证据等级：Ⅱ级）［95］。针对认知功能未受损的人群，先用血浆p-tau217做初步筛查，再用内侧颞叶tau-PET进行确认，能将试验所需参与者数量减少94%，提升试验效率，降低筛查成本和PET检查带来的负担［96］。
监测DMT疗效时，无论是在临床试验阶段还是真实世界治疗场景，都可采用BBM这种便捷、可重复的替代方案。研究者完成TRAILBLAZER-ALZ 2的事后分析发现，患者接受多奈单抗治疗后，血浆中p-tau217、p-tau181和GFAP的动态变化与Aβ清除水平关联度很高，可用来监测药物靶点结合情况及核心病理清除进程，还能减少重复进行PET扫描的需求。NfL与Aβ清除的相关性比较弱，不推荐作为短期疗效监测指标（证据等级：Ⅲ级）［97］。以中国人群为研究对象的仑卡奈单抗真实世界研究结果显示，治疗满6个月时患者血浆p-tau217下降，灵敏度优于p-tau181，推荐作为首选监测标志物，Aβ42的升高可作为辅助确认指标。这项研究结论为亚洲人群开展抗Aβ治疗时的疗效监测提供了适用性证据（证据等级：Ⅲ级）［98］。
AD临床治疗的重要环节除了疗效监测之外，也包括DMT治疗中的安全管理，尤其是对淀粉样蛋白相关影像异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）的预测、监测和患者分层。在抗Aβ单抗清除脑实质Aβ斑块的过程中，释放的Aβ肽段在脑血管壁沉积、诱发血管壁炎症，以及血管壁通透性发生改变，这些病理情况的出现都可能与ARIA的发生有关系［99］。ARIA的发生也与很多危险因素有关，这些因素包括脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的严重程度、APOE ε4基因型以及基线脑微出血负荷［16］。研究者发现，若患者出现基线脑微出血≥4个或是存在皮质表面铁沉积的病理情况，发生ARIA-H的风险便会升高［100］。携带APOE ε4纯合子基因型患者的ARIA发生风险，比没有携带的患者的发生风险高出很多倍，这一效应与多种机制有关，包括APOE ε4加重CAA病理、降低脑血管的完整性及促进神经炎症等［101］。因此，在DMT启动前应考虑通过基线头颅MRI与APOE ε4基因型检测进行患者风险分层［102］。
在ARIA风险评估中BBM可以发挥的作用正在逐步被关注。多项研究发现，血浆Aβ40、Aβ42/Aβ40比值、p-tau217、NfL及GFAP等标志物水平和CAA的严重程度及脑血管损伤的发生具有关联［103］。有研究者提出了“生物标志物指导的ARIA应激测试”的概念，推荐患者应在首次DMT给药后的第3~4天及第7天，监测血浆GFAP、NfL及Aβ相关指标，目的是能够在MRI出现宏观ARIA前便可以识别出可能存在高度风险的个体［104］，该策略目前还在研究阶段。
综上，在临床前AD试验中，可将血浆p-tau217作为一线筛查工具，通过按照年龄进行分层和“两步法”来更好地提高患者入组的效率；在患者的治疗监测阶段，可以将p-tau217和GFAP的变化当作DMT疗效是否有效的辅助监测方式。
（六）BBM临床解读的注意事项
临床问题11：临床上能否仅根据血浆p-tau217等BBM结果确诊AD？
推荐意见17：血浆p-tau217与Aβ病理高度相关，并可反映AD生物学连续谱中的tau相关变化，但是确诊AD需要专科医生根据临床病史、症状体征、神经心理评估、实验室检查及影像学检查等综合信息诊断（专家共识，强推荐）。
临床问题12：在AD BBM的临床解读中，如何结合关键临床因素与综合信息进行个体化判断，以提高诊断准确性、减少误判？
推荐意见18：解读p-tau217等BBM，建议同步评估肾功能，如估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）；对于慢性肾脏病患者，应采用经该人群验证的特异性阈值，或优先通过PET确认（Ⅱ级证据，强推荐）。
推荐意见19：对于BMI>25 kg/m2且BBM处于临界水平的个体，不建议仅凭单次检测结果排除AD病理，应结合其他证据综合判断（Ⅱ级证据，强推荐）。
推荐意见20：在疑似血脑屏障受损的人群中，不建议单独使用血浆Aβ42/Aβ40比值进行AD诊断，应优先选择tau标志物或影像学确认（Ⅱ级证据，强推荐）。
推荐意见21：BBM检测在以下情况下可能不适用或需谨慎解读。存在明显可逆或暂时性临床状态、预期寿命有限；合并累及中枢神经系统的疾病（如脑囊虫病、艾滋病、颅脑放化疗史、慢性创伤性脑病等）；合并可干扰特异性BBM水平的疾病（如急性脑损伤、终末期慢性肾病、肌萎缩侧索硬化等）；或服用可影响特异性BBM表达的药物（如脑啡肽酶抑制剂、破坏血脑屏障类药物）（专家共识，强推荐）。
BBM浓度较低、变化幅度小，其水平易受多种生理及病理因素干扰，结果解读需审慎，临床医生应基于多维度信息进行综合判断［105-106］。
年龄是影响BBM基线水平的基本因素。个体的正常衰老可能会引起Aβ、NfL、GFAP等水平发生变化，从而会影响对个体早期AD病理与健康衰老的鉴别。已有研究发现，随着年龄的增长，被鉴定为Aβ阳性的个体，其p-tau217和p-tau181水平增长的速率，要快于鉴定为Aβ阴性的个体，表明了个体年龄和病理状态之间存在相互作用［107］。APOE ε4等位基因是影响AD BBM水平的最主要遗传因素［108］。将BBM与APOE ε4结合起来鉴定可提高识别个体脑内Aβ病理的效能。比如，将血浆Aβ42/Aβ40比值结合年龄及APOE ε4后，识别Aβ-PET阳性者的AUC可由0.88增加至0.94（证据等级：Ⅱ级）［29］。在p-tau217、p-tau217/Aβ42组成的模型中纳入个人的性别、年龄、APOE ε4及认知状态，也能够提升临床诊断特异性［5］。通过开展中国老年人群的研究，也证实血浆p-tau181和Aβ42/Aβ40比值都会受到个体年龄和APOE ε4的较大影响［109］。
多种疾病共存常常会导致BBM的检测结果出现假性升高或降低的现象。现有研究发现，eGFR数值的估算会影响GFAP、NfL、t-tau、p-tau181等多种标志物的水平，且这些标志物的水平与eGFR呈负相关（证据等级：Ⅲ级）［110-111］。当患者的eGFR<60 ml/min/1.73 m2时，解读p-tau217的检测结果要使用经过CKD亚群验证的特异性阈值，避免假阳性［107］。在Aβ呈阳性但认知功能正常的人群中，较高的BMI和血容量与更低的血浆p-tau217、GFAP、NfL浓度独立相关，这种情况会让检测出现假阴性结果。对BMI或者血容量数值进行校正后，能提升p-tau217对Aβ状态的诊断性能（证据等级：Ⅱ级）［112］。针对BMI>25 kg/m2且BBM处于临界水平的个体，不能轻易排除AD病理存在的可能，要结合APOE ε4状态、认知表现或Aβ-PET做综合判断。心肌梗死、卒中等血管性事件会让p-tau181、p-tau217的水平升高，解读相关检测结果时要把这一因素纳入考量［107］。CAA相关脑微出血负荷较重的患者，外周血中Aβ40、NfL等标志物的基线水平，可能因为血管壁Aβ沉积、慢性缺血损伤的影响出现非特异性升高，解读结果时要结合头颅MRI影像做综合判断［103］。患有认知障碍的老年群体，往往同时存在多种病理改变，特别是路易体痴呆、额颞叶痴呆等非AD类神经退行性疾病，这类患者血浆中的p-tau、Aβ42/Aβ40比值等标志物会呈现非典型变化，解读时要结合临床表型、神经影像做综合判断，避免误诊为AD。
中枢神经系统标志物向外周循环的通量，可能受血脑屏障完整程度的影响［106］。在血脑屏障完整的人群中，血浆Aβ42/Aβ40比值的诊断AUC可达0.93，存在血脑屏障功能障碍的人群，该数值会降至0.62。对于疑似或已确认血脑屏障受损的群体，比如患有严重脑血管病、脑炎或是近期有脑外伤的人，解读血浆Aβ42/Aβ40比值时要谨慎（证据等级：Ⅱ级）［113］。目前通用的诊断阈值多来自特定的研究群体，直接用到其他种族、族裔或遗传隔离人群中，可能让误判情况出现。因此，在资源允许时，应优先采用基于本地或相似人群数据校准的参考范围；对于临界值结果，须结合全面临床评估进行谨慎解读。
BBM是否能更好地开展临床推广，除了与其检测技术本身有关，也与患者及照护者自身的认知水平、心理承受能力，以及参与治疗决策的程度有关。一项国内相关调查研究发现，在AD诊断的决策阶段，照护者中选择BBM检测AD的比例并不高，照护者的治疗决定以及感受到的负担程度，比较容易被其自身的接受教育程度、年龄及家庭收入等影响［114］。在进行AD BBM检测之前，应该为患者及其照护者做好科普知识教育，提高照护者在DMT决策环节的参与度，同时也需要考虑到患者检测出阳性结果时可能出现的心理问题。
四、未来研究建议
本文认为，当前BBM要实现规范化、规模化的临床应用还存在很多阻碍，后续研究还需要把重点放在以下五大核心问题：第一，采血管类型、离心条件、冷链运输、冻融次数等分析前环节的因素，会干扰检测结果的稳定性，不同平台技术原理存在差异，检测的p-tau217绝对浓度有系统性偏差，cut-off值无法通用，需尽快搭建标准化检测与质量控制体系，各平台要建立独立的、经中国人群验证的诊断截断值；第二，中国人群在遗传背景、共病谱及生活方式上有别于欧美群体，现有通用的参考区间与诊断阈值并不适配，需重新构建针对中国人群的特异性参考区间与诊断阈值，开展大规模多中心队列研究，完成适用于中国人群的诊断阈值的验证与优化；第三，现有研究大多只关注Aβ和p-tau这类核心病理标志物，AD病理生物标志物的覆盖范围窄，难以全面反映AD复杂的病理生理异质性，后续可应用蛋白质组学等技术，发掘并验证能反映神经轴突损伤、突触功能障碍、神经炎症及胶质细胞活化的新型BBM，实现对AD不同亚型及病理阶段的精准区分；第四，推进BBM与智能诊疗、多模态诊疗技术的融合，整合BBM检测数据与其他方面的临床数据，实现AD诊疗向精准化与个体化方向的发展；第五，BBM检测涉及检测个体的认知状况的信息披露，需建立规范的知情同意流程，关注检测结果可能给个体带来的心理影响及伦理问题，确保BBM的临床应用能够符合伦理要求。
本指南将持续追踪上述关键领域的突破性进展，定期召集专家完成系统评估并更新相关内容，让指南保持前沿性、科学性与临床适用性，推进国内AD规范化精准诊疗体系的构建与普及。
首席临床专家：纪勇（天津医科大学附属环湖医院神经内科）
指导委员会（按姓氏笔画排序）：王延江［陆军军医大学陆军特色医学中心（大坪医院）神经内科］，宁玉萍（广州医科大学附属脑科医院神经内科），陈晓春（福建医科大学附属协和医院神经内科），郁金泰（复旦大学附属华山医院神经内科），贾建平（首都医科大学宣武医院神经内科），徐运（南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科）
执笔专家：吴昊（天津医科大学附属环湖医院神经内科），刘帅（天津医科大学附属环湖医院神经内科），王盼（天津医科大学附属环湖医院神经内科），甘景环（首都医科大学附属北京友谊医院神经内科），沈延鑫（天津医科大学附属环湖医院神经内科）
共识专家组（按姓氏笔画排序）：于涛（天津中医药大学第一附属医院康复中心），马菲（天津医科大学公共卫生学院），马强（大连大学附属中山医院神经内科），马晓伟（河北医科大学第一医院神经内科），王刚（上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科），王飞（山西省运城市中心医院神经内科），王伟（首都医科大学宣武医院神经内科），王华丽（北京大学第六医院国家精神心理疾病临床医学研究中心），王培昌（首都医科大学宣武医院检验科），王盼（天津医科大学附属环湖医院神经内科），方珉（上海交通大学医学院附属同仁医院神经内科），牛建平（厦门医学院附属第二医院神经内科），公衍道（元化先生医学检验实验室），丛琳（山东第一医科大学附属省立医院神经内科），石胜良（广西医科大学第二附属医院神经内科），卢志明（山东第一医科大学附属省立医院临床医学检验部），卢琦(天津医科大学护理学院)，田仰华（中国科学技术大学附属第一医院神经内科），甘景环（首都医科大学附属北京友谊医院神经内科），邢岩（北京大学国际医院神经内科），刘军（广州医科大学附属第二医院神经内科），刘华岩（中国医科大学附属第一医院神经内科），刘帅（天津医科大学附属环湖医院神经内科），刘春艳（航空总医院神经内科），刘晓蕾（昆明医科大学第一附属医院神经内科），刘涛（海南省人民医院神经内科），吕洋（重庆医科大学附属第一医院老年病科），朱爱琴（青海省人民医院老年医学科），孙达亮（天津市安定医院老年科），孙永安（北京大学第一医院神经内科），孙震（临汾市中心医院神经内科），苏颖（华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科），杜怡峰（山东第一医科大学附属省立医院神经内科），李淮安（秦皇岛市中医医院老年科），李洁颖（四川省人民医院四川省精神医学中心），李攀（天津医科大学附属环湖医院神经内科），李延峰（中国医学科学院北京协和医院神经内科），李阳（山西医科大学第一医院神经内科），李怡（山东大学齐鲁医院神经内科），李霞（上海市精神卫生中心老年科），肖卫忠（北京大学第三医院神经内科），吴昊（天津医科大学附属环湖医院神经内科），吴志英（浙江大学医学院附属第二医院医学遗传科），沈璐（中南大学湘雅医院神经内科），迟立君（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科），迟松（青岛大学附属医院神经内科），佡剑非（中国医科大学附属盛京医院神经内科），宋毅军（中国医学科学院血液病医院重症医学科），张春雨（内蒙古医科大学附属医院神经内科），张海宁（吉林大学第一医院神经内科），张杰文（河南省人民医院神经内科），张金洪（沧州市人民医院神经内科），张旻（华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科），张楠（天津医科大学总医院神经内科），张守字（北京老年医院精神心理科），张清华（山东省公共卫生临床中心神经内科），张巍（首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心），张巍（空军军医大学唐都医院神经内科），张拥波（首都医科大学附属北京友谊医院神经内科），张毅（甘肃省人民医院神经内科），张振涛（武汉大学人民医院神经内科），张志珺（东南大学附属中大医院神经内科），陈芹（四川大学华西医院神经内科），陈雪平（四川大学华西医院神经内科），范寅泰（首都医科大学附属北京安定医院神经内科），孟新玲［新疆医科大学第四附属医院（新疆维吾尔自治区中医医院）脑病科］，屈秋民（西安交通大学第一附属医院神经内科），郑凯（华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科），赵春梅（宁夏医科大学总医院神经内科），赵敏（中国医科大学附属第一医院检验科），赵晴（吉林大学中日联谊医院神经内科），费敏（山西省运城市中心医院神经内科），贺电（贵州医科大学附属医院神经内科），贾龙飞（首都医科大学宣武医院神经内科），袁晶（中国医学科学院北京协和医院神经内科），郭起浩（上海交通大学医学院附属第六人民医院老年医学科），钱海蓉（中国人民解放军总医院神经内科），唐震宇（南昌大学第二附属医院神经内科），梁芙茹（包头市中心医院神经内科），黄国亮（清华大学），游咏（海南医科大学第二附属医院神经内科），彭丹涛（中日友好医院神经内科），彭国平（浙江大学医学院附属第一医院神经内科），甄军丽（河北医科大学第二医院神经内科），谭兰（青岛市市立医院神经内科）
利益冲突
所有作者声明无利益冲突
参考文献
略
来源：中华老年医学杂志
审校：北京医院期刊编辑部 高超
终审：北京医院期刊编辑部 高超
编辑制作：北京医院期刊编辑部 许思源
图片拍摄：北京医院期刊编辑部 高超
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